Na terceira temporada, a história baseia-se nas tentativas de salvar Dean do seu acordo. Pelo caminho, os irmãos Dean e Sam conhecem um demônio chamada Ruby, que diferentemente dos outros não obedece aos interesses do inferno. Ela mostra interesse em Sam, contando-lhe o que sabe sobre a morte de sua mãe e de sua namorada. Ruby diz a Sam que pode fazer com que seu irmão não vá para o inferno, mas numa conversa com Dean ela admite que só falou isso para se aproximar dele.
Eles também conhecem Bela Talbot, uma "colecionadora" e vendedora de objetos antigos que está constantemente a prejudicá-los. Ela morre ainda nesta temporada, vítima de um acordo, como o de Dean, mas este era para matar os seus pais. Ela pede ajuda aos dois, eles se recusam, e dizem que se estivessem com o Colt, poderiam matar o demônio que guardaria o contrato, mas como Bela tinha roubado o Colt e vendido, não poderiam fazer nada. Dean e Sam conseguem, depois de algum tempo, encontrar o demônio que guarda o contrato de Dean - um ser de grande poder chamado Lilith. Quem contou isso a eles, foi a Bela. Ela ficou de “férias” por uns tempos ao possuir um corpo de uma garotinha que aterrorizou a vida de seus pais, família e amigos. Ela matava, quem achava que não a amava. Matou amigos, a babá e seu avô. Dean e Sam descobriram que a tal garotinha era Lilith e foram atrás dela com o intuito de matá-la.
Já faltando poucas horas para terminar os tempo de Dean, Sam e Ruby vão ao encontro de Lilith, só que ela possui o corpo onde Ruby estava, sem que eles percebessem. Quando Sam vai matar a garota, Dean diz que o demônio já não estava nela, pois Dean podia ver a face real de demônios, por estar tão perto de sua morte. À meia-noite, o cão do inferno aparece e tenta atacar Dean, que corre juntamente a Sam e Ruby (ainda possuída por Lilith) a um cômodo da casa onde espalharam sal, depois que Lilith entrou, não fazendo efeito algum.
Dean, que estava mais perto do inferno, conseguia ver as faces dos demônios nos corpos das pessoas, viu que aquela garota não era mais Ruby, e sim Lilith. Lilith rapidamente joga Dean numa mesa e Sam na parede, abrindo a porta para que o cão do inferno pudesse atacar Dean.
O cão do inferno mata Dean de forma brutal - esta é uma das cenas mais sangrentas e brutais desta temporada. Dean tenta se salvar, mas sua tentativa é inútil. Em pouquissimo tempo, ele está morto. Lilith tenta ataca Sam, mas ele é imune aos seus poderes. Sam chega bem perto do corpo com a faca que roubou de Ruby, mas quando Lilith percebe, sai do corpo da garota. Ao fim Dean aparece entre várias correntes e ganchos que cortavam seu corpo, agonizando no inferno e clamando pela ajuda de seu irmão.
Essa temporada é composta por 16 episódios.
ps: sinceramente é uma das melhores temporadas,isto é seria a melhor se a quinta temporada não existesse [Apocalipse..!